单核因子与血清阴性脊柱关节病
单核因子与血清阴性脊柱关节病
单核因子与血清阴性脊柱关节病
中华风湿病学杂志 2000年第4期第4卷 综述
作者：赵伟 *烽
单位：赵伟(100853 北京，解放*总医院风湿科)；*烽(100853 北京，解放*总医院风湿科)
单核因子(monokines，MKs)是由活化的单核/巨噬细胞分泌的介导和调节免疫、炎症反应的小分子多肽。近年来，这些多肽分子的生物学作用及其与风湿性疾病的相互关系引起了风湿病学界的广泛关注。一些研究表明，MKs参与了血清阴性脊柱关节病(SpA)的致病机制，现将有关MKs的生物学活性及其在SpA发病过程中作用研究进展综述如下。
1 单核因子生物学作用
很多免疫活性细胞受到刺激后均产生诸如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、粒细胞-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)等促炎症因子，因主要来自单核细胞，又将上述细胞因子(cytokines，CKs)归结为单核因子。单核细胞主要是通过抗原呈递、加工及分泌MKs参与免疫、炎症反应。这些小分子多肽之间不仅协同作用，而且还与其他CK相互作用，这种相互作用是一种剂量或时间依赖的方式。各种MKs有其独特的生物学特性。
TNF-α：TNF-α是目前研究最广泛、最透彻的CK、GM-CSF、IL-1等CK及某些生物因素可刺激其分泌［1］，而IL-6、前列腺素E2等可下调TNF-α的水平。TNF-α的体内效应呈剂量依赖性：低浓度(10－9 mol/L)时主要诱发局部炎症反应、刺激单核细胞及其他细胞产生IL-1、GM-CSF等促炎症因子以放大其本身效应；中等浓度时促进IL-1、IL-6及急性期反应蛋白生成，具有保护性作用；TNF-α的极度增加可致全身*性反应。体外试验中TNF-α可激活多形核细胞，刺激滑膜细胞产生前列腺素，并且通过刺激成骨细胞释放Ca2＋，抑制碱磷酶和胶原合成来增强骨［2］和软骨破坏［3］，在调节宿主炎症反应时，TNF-α起着中心作用。
IL-1：IL-1家族包括3个成员，即IL-1α、IL-1β和IL-1γ，前二者主要由活化的单核/巨噬细胞产生，参与介导靶细胞的一系列效应。LPS、TNF及IL-1本身可刺激其产生，而前列腺素E2、T细胞生长因子等可非特异地抑制其活性。IL-1生物学效应同样具有剂量依赖性，生理浓度(10－2～10－14mol/L)时主要参与局部炎症，对机体表现出保护作用，高浓度IL-1释放入血，可引起全身*副作用。在结缔组织疾病中，IL-1可促进多种炎症介质的释放，诱导成纤维细胞、关节软骨细胞、滑膜细胞释放前列腺素E2及胶原酶，造成骨与软骨组织降解、损伤。
IL-6：在脂多糖及IL-1、TNF-α等刺激下，多种细胞均能分泌IL-6，而IL-4、IL-10等可抑制其分泌。IL-6主要功能是诱导、加速肝细胞合成急性时相反应蛋白，促使B细胞分泌抗体，在炎性疾病中，IL-6是较ESR、CRP更敏感的炎症指标。
IL-8：属α类趋化因子，脂多糖、TNF-α、IL-1等可诱导IL-8产生，IL-4转化生长因子α等则抑制其产生。其主要生物活性是趋化并激活中性粒细胞和T细胞亚群，促进中性粒细胞溶酶体酶活化和吞噬作用，目前认为，TNF、IL-1、IL-6诱发的炎症反应很大程度上是通过IL-8为代表的趋化因子所直接介导的。
GM-CSF：主要由活化的巨噬细胞、T细胞、成纤维细胞及内皮细胞分泌。TNF、IL-2等物质可诱导GM-CSF表达，而亚胺环已酮则抑制其产生。GM-CSF可刺激造血祖细胞增生分化、增强粒、单细胞活化及释放IL-1、TNF等MKs及白三烯、前列腺素等炎症因子。通常在循环中不能检出GM-CSF。
2 单核因子在SpA中的病理生理作用及意义
SpA主要包括强直性脊柱炎(AS)、反应性关节炎(瑞特综合征)、银屑病性关节炎和炎性肠病性关节炎及幼年慢性关节炎和分类未定SpAs。临床研究发现该病患者血清、关节液中MKs水平均有不同程度升高。1979年Dayer等报道，MKs介导了关节组织的损伤，1995年Braun等［4］在CT引导下成功地在5例AS患者骶髂关节取得病变组织并发现其中有单核细胞增生和丰富TNF-α及转化生长因子βmRNA表达，推测TNF-α来自于病变局部单核细胞，并作出在该水平上AS和RA具有相同发病机制的结论。Warabi等［5］和Sahin等［6］也分别报道，白塞病患者活体内单核细胞活性增强，产生的多种CK作为致炎因子在慢性炎症过程中起着重要作用，上述结果均表明单核细胞及其产生的MKs参与了SpA的发病机制。
TNF-α：Gratacos等［7］研究发现，AS患者血清TNF-α水平均较健康对照组明显升高，TNF-α水平与包括ESR、CRP、血红蛋白、IgG、IgA、血小板计数、疼痛/晨僵积分(VAP/VAS)以及适合AS的健康评估调查表(HAQAS)等在内的疾病活动性指数具有相关性。Grom等［8］报道，幼年SpA患者滑液中TNF-α水平升高与滑膜炎渗出程度密切相关，有关研究也证实AS患者骶髂关节病变组织中有丰富TNF-α mRNA表达［4］。Giovine等［9］发现SpA患者膝关节滑液中TNF-α水平增加主要与疾病的病程有关，而与病种、化疗、实验室指标(血红蛋白、白细胞数、血小板数、红细胞沉降率)无明显关联，说明SpA患者血清TNF-α水平与病情活动性相关性要高于关节液TNF-α水平。Westacott等［10］报道，SpA患者滑液中TNF-α水平较正常健康对照水平明显降低，同时也低于骨关节炎和RA水平，而临床上后两者常有明显骨质破坏，说明滑液中TNF-α水平是关节破坏严重程度的一个标志。SpA患者滑液中TNF-α低水平［10］与其局部组织中mRNA高表达［4］(两个独立的研究)相互矛盾，可能是因关节液中可溶性TNF-α受体过多，或者在TNF-α翻译过程受到了某种因素影响。
IL-1：在对69例AS患者及32例白塞病患者的临床研究中并未发现患者与健康对照血清中IL-1水平有明显差别［7，11］。另一研究发现，12例SpA患者膝关节液中IL-1β平均水平明显高出健康对照水平［10］，提示IL-1对关节局部的作用更大。但Braun等［4］研究结果未检出AS患者骶髂关节病变组织中有IL-1 mRNA表达。
IL-6：在AS、白塞病等SpA患者血清中，IL-6水平较健康对照组明显升高［］，AS患者血清中IL-6水平与疾病活动性指标(如C反应蛋白/红细胞沉降率等)有较强相关性［7］，而Bligic等［13］则发现，血清IL-6水平同AS急性时相反应物(ESR、CRP、血浆黏滞度)、疾病活动性指数(DAI)及发病年龄和病程均无明显相关。Haussiau等［15］同时检测了AS、银屑病性关节炎、RA患者关节液及血清中的IL-6，发现滑液中的IL-6水平明显高于血清，说明IL-6的局部作用更强。
IL-8：近几年来，有越来越多的证据表明，IL-8参与了包括SpA、RA、银屑病等疾病的发病机制，一项研究发现，与健康对照相比，来自于活动期白塞病患者的单核细胞在体外可自发地大量分泌IL-6、TNF及IL-8，而处于非活动期的白塞病患者单核细胞分泌上述CK的量则较少，经细菌脂多糖刺激后，上述CK分泌明显地增加了［16］，说明白塞病发作很可能是由于某种外在因素直接导致单核细胞释放上述促炎症因子，从而导致疾病活动。
GM-CSF：来自90例白塞病患者的研究结果也表明，患者及正常对照血清中的GM-CSF水平差异无显著性，推测其可能在局部起作用［16］。单核细胞自发分泌的GM-CSF与健康对照差异无显著性，经LPS刺激后，仅有轻度增加，提示GM-CSF在SpA中所起作用不大。
3 单核因子治疗在SpA中的前景
CK生物学活性依赖于疾病组织中细胞周围环境中CK与其抑制剂的相对浓度，在SpA中有多个MKs的过度表达，造成体内CK络失衡，并通过各自异常免疫调节作用导致异常免疫反应，从而导致了SpA的发生，因此，MKs过度表达是SpA主要致病因素。抑制、阻断MKs的异常表达是选择正确治疗的前提。就SpA而言，目前主要是采用药物化疗，生物治疗至今少见报道。
药物治疗：临床上已有数百篇柳氮磺吡啶治疗SpA的研究报告，均证实柳氮磺吡啶可明显改善患者外周关节症状及下调血清中IL-1水平及其他炎症指标。相应基础研究也发现，柳氮磺吡啶抑制AS患者体外培养的单核细胞分泌IL-1、IL-6等细胞因子，并抑制中性粒细胞产生趋化因子及氧自由基，减轻组织损伤，从而达到对疾病的治疗目的［16，17］。
在临床实验中，经反应停治疗后的ENL患者的临床症状及炎症指标均较治疗前有明显改善。Sampsio等报道，经反应停治疗的ENL患者临床症状及炎性指标较前明显改善，血清中TNF-α水平也较前降低50%～80%，同时进行的体外实验发现，反应停可选择性抑制经PPD、LPS或麻风菌细胞壁蛋白提取物刺激后的单核细胞分泌TNF-α，而对IL-1β、IL-6及GM-CSF分泌影响不大［18，19］，说明了该药物对慢性炎性疾病的治疗作用。而试用反应停治疗SpA，同样取得了较好临床效果，但目前尚未见到相关的基础研究的报道，推测同样与其抑制TNFα的分泌相关。
生物治疗：目前MKs用于风湿病治疗临床及基础研究报告主要集中于RA及系统性红斑狼疮等的研究，用于SpA临床研究报告很少，相关研究也只是把一些MKs水平作为SpA治疗药物疗效的判定上。
临床上常见到某些特异的MKs抑制剂(如受体拮抗剂及除IL-6R以外可溶性MKs受体)成功治疗RA的报道，其机制也与其抑制某些MKs的表达有关。最近，越来越多体外试验的结果表明，来源于T淋巴细胞亚群及胸腺细胞的IL-4、IL-10也可抑制单核细胞分泌TNF、IL-6、IL-8、前列腺素E2、过氧化物并且诱导IL-1R拮抗物的产生，因此，理论上讲，IL-4也可用于SpA的治疗。上述相关研究给我们未来治疗SpA的战略提供了更多选择，但目前尚无MKs抑制剂及IL-4、IL-10等用于SpA治疗的报道。
在更加深入地了解CK络在SpA中所起作用之前，针对这些促炎症MKs治疗仍然只是经验性的。SpA同时多个MKs过度表达，而体内众多CK是一个络，阻断共同的细胞通道很可能比阻断某个特异的CK更为有效。
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